Ravi ja vaktsineerimine: Euroopa COVID-19 edulugu

Keskendutakse eelkõige ravimitele, mis on juba mõne teise haiguse jaoks heaks kiidetud või on vähemalt väljatöötamisel. Nende ümberpaigutamine võib õnnestuda kiiremini kui uus põhiarendus.

Praegu testitakse mitmete olemasolevate ravimite sobivust pärgarteri haiguseks Covid-19. Tavaliselt kuuluvad nad ühte kolmest järgmisest rühmast:

Uute ravimite väljatöötamiseks on aga veel projekte.

Ravimi sobivuse kohta kiiresti selguse saamine

Mitmetes uuringutes, kus selliste ravimite sobivust Hiinas ja mujal katsetati ja katsetatakse, osales ainult mõnikümmend patsienti; ja sageli pole otsest võrdlust patsientidega, kes saavad ainult põhilist meditsiinilist ravi ilma täiendavate ravimiteta. Selliseid uuringuid saab kiiresti üles seada, kuid nende tulemused on sageli mitmetähenduslikud. Rahvusvaheliselt on kliinikutes ka palju Covid-19 patsiente, kuid mitte nii palju, et seda saaks kasutada kõigi praegu pakutavate ravimite terviklikuks testimiseks.

Seetõttu on Euroopa Ravimiamet (EMA) pöördunud ettevõtete ja teadusasutuste poole palvega korraldada oma ravimite jaoks rahvusvahelisi, mitmerelvastatud, kontrollitud ja randomiseeritud patsientide uuringuid:

Sellised uuringud viiksid EMA andmetel tõenäolisemalt ravimite sobivuse osas selgetele tulemustele võrreldes väikeste uuringutega, mis võimaldaksid seejärel ka Covid-19 vastaseid ravimeid heaks kiita.

Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) teatas hiljuti sellisest uuringust: selle uuringu, mille nimi on SOLIDARITY, eesmärk on võrrelda nelja ravi ravimitega, mis sobivad funktsionaalsete muutuste jaoks omavahel ja puhta põhiraviga. Uuringul on seetõttu järgmised „uuringurühmad“ (= raviliigid), milles eeldatavalt osaleb mitu tuhat patsienti - jaotatud juhuslikult:

Uuringus peavad osalema Argentina, Iraani ja Lõuna-Aafrika meditsiiniasutused. Seirekomisjon vaatab regulaarselt läbi uuringu vahetulemused ja lõpetab uuringurühmad, milles patsiendid pole paremad (või isegi halvemad) kui kontrollrühmas. Uuringusse on võimalik lisada ka rohkem relvi, kus seejärel proovitakse muid täiendavaid ravimeetodeid.

Samal ajal algas Euroopas ja Suurbritannias väga sarnase struktuuriga uuring DISCOVERY, mida koordineeris Prantsuse teadusorganisatsioon INSERM. Osalema peab 3,200 patsienti Saksamaalt, Belgiast, Prantsusmaalt, Luksemburgist, Hollandist, Hispaaniast, Rootsist ja Suurbritanniast. Klorokviini asemel tuleks kasutada sarnast malaariaravimit hüdroksüklorokviini.

taaselustada algselt töötas välja Gileadi Sciences Ebola infektsioonide vastu (mille vastu pole tõestatud), kuid laboris on see osutunud efektiivseks MERS viiruste vastu. Selle toimeainega ravimit testitakse nüüd mitmes uuringus SARS-CoV-2 vastu.

CytoDyn on testides, kas selle antikeharavim Leronlimab on efektiivne koronaviiruse vastu. Seda on pikka aega välja töötatud HIV ja kolmekordse negatiivse rinnavähi vastu, mida on uuringutes juba testitud. Covid-19 II faasi uuring on nüüd ootel.

AbbVie'l on veel üks HIV-ravim kombinatsioon toimeainetest lopinaviir / ritonaviirtestimiseks kättesaadavaks Covid-19 ravimina. Uuringud patsientidega on käimas, sealhulgas uuring, milles osalevad ka patsiendid sisse hingata Novaferon Alates Pekingi Genova Biotech . See alfainterferoon on Hiinas heaks kiidetud B-hepatiidi raviks. Nüüd tuleb ravimit testida suurtes uuringutes kogu maailmas.

Ettevõte Ascletis Pharma ühendab ritonaviir selle asemel koos Hiinas heaks kiidetud toimeainega C-hepatiidi ravimiga Danoprevir . Uuringud käivad.

Hiinas ettevõte Zhejiang Hisuni farmaatsia Kliinilised uuringud Covid-19 ravi kohta toimeainet sisaldava viirusevastase ravimiga favilaviir heaks kiidetud. Seni on favilaviir heaks kiidetud ainult gripiraviks (Jaapanis ja Hiinas).

Ka gripi vastu on arengus ATR-002 , Tübingeni ettevõtte Atriva Therapeutics kinaasi inhibiitor. Ettevõte uurib nüüd, kas toimeaine võib pärssida ka SARS-CoV-2 levikut.

APEIRON Biologics (Viin) ja Briti Columbia ülikool soovivad SARS-i uuringutest ilmnenud ravimit APN01test, mida on patsiendiuuringutes juba testitud teiste kopsuhaiguste vastu. See blokeerib kopsurakkude pinnal oleva molekuli, mida viirused rakkudesse sisenemise sihtmärgina kasutavad.

Kloorokiin on tegelikult tuntuks saanud malaaria ravimite toimeainena, kuid viimastel aastatel on neid välja kirjutatud vaid väga vähe. Nüüd on aga teada, et toimeainet saab kasutada ka viirusevastaselt. Pärast positiivseid laborikatseid SARS-CoV-2 suhtes. Hiina teadlased said vahepeal ka uudise, et klorokiin on kliinilises uuringus osutunud tõhusaks. Seejärel alustas Bayeri ettevõte oma algse preparaadi tootmist klorokiiniga. Uuringud teemal

sarnase toimeainega malaaria ravimid hüdroksüklorokiin uuritakse ka praegu. Ettevõte Novartis on nõustunud neid jõupingutusi toetama ja reguleerivate asutuste mai lõpus positiivsete otsuste korral pakkuma kuni 130 miljonit doosiühikut inimeste raviks kogu maailmas. Samuti pakub Sanofi malaariaravimit koos selle ravimiga.

Eelmisest kasutusvaldkonnast Camostat Mesilat ei ole tegelikult viirusevastane aine - Jaapanis on kõhunäärmepõletiku jaoks heaks kiidetud sellega koos olev ravim. Göttingeni Saksa primaadikeskuse juhitud Saksamaa uurimisasutuste konsortsiumi teadlased leidsid siiski, et see pärsib laboris kopsurakkudest pärinevat ensüümi, mis on hädavajalik SARS-CoV-2 viiruste tungimiseks. Seetõttu plaanite seda kliinilistes uuringutes testida.

Samuti toimeaine Pärit brilatsidiin ettevõte Innovation Pharmaceuticalswas pole algselt välja töötatud viiruste vastu. Pigem katsetatakse seda praegu soolepõletike ja suu limaskesta põletike raviks. Eeldatakse, et see võib rünnata SARS-CoV-2 viiruse välimist ümbrist. Praegu uuritakse seda rakukultuurides.

Hispaania ettevõte PharmaMar soovib pärast laboratoorsete testide julgustamist Covid-19 vastases uuringus oma ravimit plitidepsiiniga testida. Ravim, mis on Austraalias ja Kagu-Aasias hulgimüeloomi (luuüdi vähi vorm) raviks tegelikult heaks kiidetud, peab pärssima viiruse paljunemist, kuna see blokeerib vajaliku valgu EF1A kahjustatud rakkudes.

Pfizer on praegu täiendavaid teste viirusevastased ained laboris, mille ettevõte on varem välja töötanud teiste viirushaiguste raviks. Kui üks või mitu neist tõestab end laboratoorsetes testides, läbib Pfizer neile asjakohased toksikoloogilised testid ja alustab katsetamist inimestega 2020. aasta lõpus. MSD uurib praegu, milline neist viirusevastased ravimid SARS-CoV-2 vastu võib olla tõhus. Novartis uurib, millised tema enda tooted ja millised ained oma ainete raamatukogust ravimite väljatöötamiseks võiksid sobida ka Covid 19 patsiendi raviks - olgu see siis viirusevastane ravim või muul viisil (vt allpool).

Nakatunud inimestel on immuunreaktsioonid põhimõtteliselt soovitavad; need ei tohi lihtsalt olla nii liigsed, et tekitaksid kopsudes rohkem kahju kui abi.
Sel põhjusel tuleb mitmetes projektides summutada raskete haigete patsientide ülemääraseid immuunreaktsioone.

Sanofi ja Regeneron katsetavad seetõttu oma immuunmodulaatorit sarilumab uuringus mõjutatud Covid-19 patsientidega. See interleukiin-6 antagonist on heaks kiidetud reumateraapiaks.

Roche testib oma interleukiin-6 antagonisti tookilizumabCovid-19 patsientidega, kellel on raske kopsupõletik. Ravim on reumatoidartriidi raviks juba heaks kiidetud. Hiina arstid on seda mõne nädala jooksul katsetanud ka sigadega nakatunud patsientidel.

Hiina arstid testivad ka fingolimood immunomodulaator koos patsientidega. Selle on välja töötanud Novartis hulgiskleroosi raviks ja see on selle jaoks heaks kiidetud.

Kanadas kolhitsiin on kliinilises uuringus testitakse kuni käsitlema liigsed immuunvastused, mida juhib Montreali Südamiinstituut. Ravim on heaks kiidetud podagra (ja mõnes riigis ka perikardiidi vastu) vastu.

Laiemas plaanis saate kaNaatriummetaarseniit (NaAsO ₂ ) on üks immuunmodulaatoritest, kuna see summutab immuunsüsteemi teatavate ainete (tsütokiinide) tootmist, mis võivad vallandada intensiivsed immuunreaktsioonid. Lõuna-Korea ettevõte Komipharm on välja töötanud kasvajaga seotud valu ravimid (projekti nimi PAX-1-001). Nüüd on ta taotlenud kliinilisi uuringuid, et katsetada ravimit Covid-19 patsientidel.

Hiina teadlased soovivad testida ravimit Roche toimeainega pirfenidoon, mis on idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidele juba heaks kiidetud. See ravim neutraliseerib kahjustatud kopsukoe armistumist.

Kanada ettevõte Algernon Pharmaceuticals plaanib oma ravimi NP-120 sobivust testida toimeainega Ifenprodil. Ifenprodil on nüüd Jaapanis ja Lõuna-Koreas patenteeritud neuroloogiliste haiguste vastu. Algernon on mõnda aega selle toimeainega välja töötanud ravimit idiopaatilise kopsufibroosi vastu.

Viini biotehnoloogiaettevõte Apeptico soovib selle toimeainet Solnatiidpraeguse kopsupuudulikkuse (ARSD) vastu raskete kopsukahjustustega Covid-19 patsientidele. See on ette nähtud membraanide tiheduse taastamiseks kopsukoes.

USA ettevõte Bioksütraan arendab praegu ka toimeainega ravimit BXT-25 ARDS-iga patsientidele. Eeldatakse, et see parandab kahjustatud kopsu hapniku omastamist ja aitab patsiente, keda saab hapnikuga piisavalt varustada ainult kunstliku kopsu kaudu. Ettevõte soovib oma ravimit proovida ka Covid-19-ga raskelt haigete patsientide partneriga.

Üha suurem arv projekte üritab ka Covid-19 vastu uusi ravimeid välja töötada. On kolme tüüpi projekte:

Siin on mõned näited nende valdkondade projektidest:

Antikehad passiivseks immuniseerimiseks

Üks vanu meditsiinilisi meetodeid patogeenide vastu võitlemisel on patsientide süstimine antikehadega inimeste (või loomade) vereseerumist, kes on juba haiguse üle elanud. Emil von Behringi difteeria antiseerum aastast 1891 avaldas seda juba siis, isegi kui keegi antikehadest tol ajal midagi ei teadnud. Teine näide on teetanusega nakatunud inimeste passiivse immuniseerimise (“passiivse vaktsineerimise”) süstlad, kuna neid pole selle vastu vaktsineeritud. Hiljuti on uuringutes osutunud ka mitmeteks antikehi sisaldavateks ebola ravimiteks, mis on ülitõhusad.

Suurem osa SARS-CoV-2 vastaste ravimite väljatöötamise projektidest keskenduvad seetõttu endiste Covid 19 patsientide vereseerumile, nn “tervendavale seerumile”. Lootus on, et mõned selles sisalduvad antikehad suudavad muuta SARS-CoV-2 kehas paljunemisvõimetuks.

Sellele põhjendusele järgneb Takeda ettevõtte projekt: TAK-888 projekti eesmärk on saada antikehade segu inimeste vereplasmast, kes on paranenud Covid-19-st (või hiljem inimestelt, kes on vaktsineeritud Covid-19-ga). Sellist segu nimetatakse anti-SARS-CoV-2 polüklonaalne hüperimmuunne globuliin (H-IG) ; ravi “passiivse immuniseerimisega”.

Ka teised maailma ettevõtted ja uurimisrühmad järgivad seda põhiideed, kuid lähevad biotehnoloogia osas veel ühe sammu edasi: nad alustavad ka tervendavast seerumist, kuid valivad välja kõige sobivamad antikehad ja seejärel "kopeerivad" need biotehniliste vahenditega, et toota ravim. Ühte neist projektidest jätkab Rootsi Karolinska instituut. Teine ettevõte, AbCellera ja Lilly, teatas, et mõne kuu jooksul kasutatakse enam kui 500 saadud antikehast kõige tõhusamat ravimit, mida saab patsientide peal testida. Sellise ravimi väljatöötamisega tegelevad ka AstraZeneca (Suurbritannia), Celltrion (Lõuna-Korea) ja (ajakirjanduse andmetel) Boehringer Ingelheim ning Saksamaa Infektsiooniuuringute Keskus (DZIF).

USA teadusasutuste konsortsium läheb DARPA pandeemiavalmiduse platvormi raames sammu edasi. Lõppkokkuvõttes ei tohiks nende ravim sisaldada koopereeruva plasma enda kõige tõhusamate antikehade koopiaid, vaid selle geene - mRNA kujul. Igaüks, kellele seda mRNA-d süstitakse, toodab antikehi mõnda aega oma kehas ja on kaitstud. Selle protseduuri eelis: tõenäoliselt on võimalik toota suures koguses ravimiannuseid kiiremini, kui peaksite antikehi tootma biotehnoloogiliselt. Puudus: Siiani pole ühtegi teist sellist toimivat ravimit. Projekti juhib teiste seas James Crowe, Tennessee osariigi Vanderbilti ülikool, kes sai selles valdkonnas teedrajava töö eest 2019. aastal Saksa ettevõttelt Merck Future Insight Prize'i.

Mitmed uute ravimite projektid muudavad “taastumisseerumi” lähenemist. Seega Vir Biotehnoloogia varem antikehad patsientide vereseerumist taastunud, mis on taastunud 2003. aasta SARS-nakkusest. Ettevõte uurib nüüd koos USA instituutidega NIH ja NIAID, kas nad suudavad samuti peatada SARS-CoV-2 paljunemise. Vir Biotechnology teeb nende antikehade “koopiate” biotehnoloogilises koostöös koostööd USA ettevõtte Biogen ja Hiina ettevõttega WuXi Biologics.

Utrechti ülikooli (Holland) teadlane testis ka antikehi SARS-i taastajate vereseerumist alates 2003. aastast. Nad leidsid antikeha, mis võib pärssida SARS-CoV-2 proliferatsiooni kultuuris. Nüüd tuleks seda veelgi katsetada. Regeneron on  sarnase projekti läbiviimine: ettevõte testib monoklonaalsete nstitüütidega ravimit REGN3048 ja REGN3051 I faasi uuring vabatahtlikega. Need antikehad töötati välja SARS-CoV-2-ga seotud MERS-i koroonaviiruse raviks. Juba varajases staadiumis olemasolevad viirusevastaste ravimite projektid Lübecki ülikooli uurimisrühm liigub teist teed

Aastaid on see välja töötanud nn alfa-ketoamiide ​​viirusevastaste ainetena koroona ja enteroviiruste vastu (mis muu hulgas vastutavad suu mädanemise eest). Laborikatsetes pärsivad uued katseained nende viiruste paljunemist. Üks neist, nimega “13b”, on optimeeritud koroonaviiruste vastu. Nüüd tuleb seda katsetada rakukultuurides ja loomadega ning positiivsete tulemuste korral katsetada uuringutes inimestega koos farmaatsiaettevõttega.

Uued ravimiarendusprojektid

Mitmed suured farmaatsiaettevõtted on ühinenud uute terapeutiliste ravimite (näiteks vaktsiinid ja diagnostika) väljatöötamiseks Covid-19 vastu. Esimeses etapis teevad nad kättesaadavaks oma molekulikogud, mille jaoks on juba olemas mõned andmed ohutuse ja toimeviisi kohta. Neid testib Gates Foundationi, Wellcome'i ja Mastercardi käivitusprogramm „Covid-19 Therapeutics Accelerator”. Paljulubavaks klassifitseeritud molekulide puhul peaksid ka loomadega katsed algama kahe kuu jooksul. Ettevõtete gruppi kuuluvad BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer ja Sanofi.

Ettevõtted järgivad teistsugust plaani: Vir Pharmaceuticals ja Alnylam Pharmaceuticals. Olete teatanud, et töötate välja niinimetatud siRNA agendid, mis blokeerivad viiruse, põhjustades mõne selle geeni töötamise. Lähenemist nimetatakse geenivaigistamiseks.