Mutantsed tüvirakud eiravad arengureegleid

Kujutage ette, et küpsetate kooki, kuid sool saab otsa. Isegi puuduva koostisosa korral näeb tainas välja nagu koogitainas, nii et pista see ahju ja näpud risti, lootes, et saad midagi üsna tavalisele koogile lähedast. Selle asemel tulete tund hiljem tagasi, et leida täielikult küpsetatud praad.

See kõlab nagu praktiline nali, kuid selline šokeeriv transformatsioon on see, mis tegelikult juhtus hiire tüvirakkude tassiga, kui Gladstone'i instituutide teadlased eemaldasid vaid ühe geeni – südamerakkudeks kujunenud tüvirakud meenutasid ühtäkki ajurakkude eelkäijaid. Teadlaste juhuslik vaatlus muudab ümber selle, mida nad arvasid teadvat selle kohta, kuidas tüvirakud muutuvad täiskasvanud rakkudeks ja säilitavad küpsedes oma identiteedi.

"See seab tõeliselt kahtluse alla põhikontseptsioonid selle kohta, kuidas rakud oma kursil püsima jäävad, kui nad asuvad südame- või ajurakkudeks muutumise suunas," ütleb Benoit Bruneau, PhD, Gladstone'i südame-veresoonkonna haiguste instituudi direktor ja aastal avaldatud uue uuringu vanemautor. Loodus.

Ei ole tagasiteed

Embrüonaalsed tüvirakud on pluripotentsed – neil on võime diferentseeruda või transformeeruda igat tüüpi rakkudeks täielikult moodustunud täiskasvanud kehas. Kuid selleks, et tüvirakkudest tekiks täiskasvanud rakutüüpe, kulub palju samme. Südamerakkudeks muutumise teel diferentseeruvad embrüonaalsed tüvirakud esmalt mesodermiks, mis on üks kolmest kõige varasemates embrüodes leiduvast primitiivsest koest. Edasi hargnevad mesodermirakud luude, lihaste, veresoonte ja peksvate südamerakkude moodustamiseks.

Üldiselt on aktsepteeritud, et kui rakk on hakanud üht neist teedest eristama, ei saa ta ümber pöörata ja valida teistsuguse saatuse.

"Peaaegu iga teadlane, kes räägib rakusaatusest, kasutab pilti Waddingtoni maastikust, mis näeb välja nagu suusakuurort erinevate suusanõlvadega, mis laskuvad järskudesse eraldatud orgudesse," ütleb Bruneau, kes on ka William H. Youngeri õppetool. Gladstone'i südame-veresoonkonna uuringutes ja pediaatriaprofessor UC San Franciscos (UCSF). "Kui rakk asub sügavas orus, pole sellel mingit võimalust hüpata üle täiesti teise orgu."

Kümmekond aastat tagasi avastas Gladstone'i vanemuurija Shinya Yamanaka, MD, PhD, kuidas programmeerida täielikult diferentseerunud täiskasvanud rakud indutseeritud pluripotentseteks tüvirakkudeks. Kuigi see ei andnud rakkudele võimalust orgude vahel hüpata, toimis see nagu suusatõstuk tagasi eristusmaastiku tippu.

Sellest ajast alates on teised teadlased avastanud, et õigete keemiliste näpunäidete abil saab mõnda rakku muuta tihedalt seotud tüüpideks protsessi, mida nimetatakse "otseseks ümberprogrammeerimiseks", nagu otsetee läbi metsa naabruses asuvate suusaradade vahel. Kuid ühelgi neist juhtudel ei saanud rakud spontaanselt hüpata drastiliselt erinevate diferentseerumisteede vahel. Eelkõige ei saanud mesodermirakud saada selliste kaugete tüüpide, nagu ajurakud või soolerakud, eelkäijateks.

Kuid uues uuringus näitavad Bruneau ja tema kolleegid, et nende üllatuseks võivad südamerakkude prekursorid tõepoolest muutuda otse ajurakkude prekursoriteks - kui Brahma-nimeline valk puudub.

Üllatav tähelepanek

Teadlased uurisid valgu Brahma rolli südamerakkude diferentseerumisel, sest 2019. aastal avastasid nad, et see toimib koos teiste südame moodustumisega seotud molekulidega.

Hiire embrüonaalsete tüvirakkude tassis kasutasid nad CRISPR-i genoomi redigeerimise lähenemisviise, et lülitada välja geen Brm (see, mis toodab valku Brahma). Ja nad märkasid, et rakud ei diferentseeru enam normaalseteks südamerakkude prekursoriteks.

"Pärast 10-päevast diferentseerumist peksavad normaalsed rakud rütmiliselt; need on selgelt südamerakud,” ütleb Swetansu Hota, PhD, uuringu esimene autor ja Bruneau labori teadlane. "Kuid ilma Brahmata oli lihtsalt mass inertseid rakke. Ei mingit peksmist.”

Pärast täiendavat analüüsi mõistis Bruneau meeskond, miks rakud ei löönud, oli see, et Brahma eemaldamine ei lülitanud mitte ainult südamerakkude jaoks vajalikke geene, vaid ka aktiveeris ajurakkudes vajalikke geene. Südame prekursorrakud olid nüüd aju prekursorrakud.

Seejärel jälgisid teadlased iga diferentseerumisetappi ja avastasid ootamatult, et need rakud ei pöördunud kunagi tagasi pluripotentsesse olekusse. Selle asemel tegid rakud tüvirakkude radade vahel palju suurema hüppe, kui kunagi varem oli täheldatud.

"Nägime, et Waddingtoni maastiku ühes orus asuv rakk võib õigete tingimustega hüpata teise orgu, ilma et peaks tõstma tippu tagasi sõitma," ütleb Bruneau.

Õppetunnid haiguste jaoks

Kuigi rakkude keskkond laborinõudes ja terves embrüos on üsna erinev, sisaldavad teadlaste tähelepanekud õppetunde rakkude tervise ja haiguste kohta. Brm geeni mutatsioone on seostatud kaasasündinud südamehaiguse ja ajufunktsiooniga seotud sündroomidega. Geen on seotud ka mitmete vähivormidega.

"Kui Brahma eemaldamine võib tassis muuta mesodermirakud (nagu südamerakkude prekursorid) ektodermirakkudeks (nagu ajurakkude prekursorid), siis võib-olla on geeni Brm mutatsioonid need, mis annavad mõnele vähirakkudele võimaluse oma geneetilist programmi massiliselt muuta," ütleb Bruneau.

Ta lisab, et leiud on olulised ka alusuuringute tasemel, kuna need võivad anda valgust sellele, kuidas rakud võivad muuta oma iseloomu haigusseisundites, nagu südamepuudulikkus, ja regeneratiivsete ravimeetodite väljatöötamisel, näiteks uute südamerakkude esilekutsumisel.

"Meie uuring ütleb meile ka, et diferentseerumisteed on palju keerukamad ja hapramad kui see, mida me arvasime," ütleb Bruneau. "Paremad teadmised diferentseerumise teede kohta võivad samuti aidata meil mõista kaasasündinud südame- ja muid defekte, mis tulenevad osaliselt puudulikust diferentseerumisest."